La résistance aux maladies est un critère très important pour le choix d'une variété. Plusieurs maladies peuvent affecter considérablement le rendement réel des prairies. Les pertes se situent à trois niveaux : diminution de la production des prairies, diminution de la consommation des animaux, diminution de la pérennité de la prairie.

Les rouilles (rouille couronnée, rouille noire et rouille jaune) peuvent provoquer des dégâts importants selon les variétés et le climat, de mai à octobre.

D'autres maladies, comme la mastigrosporiose, sont à craindre au printemps sur dactyle, surtout dans l'est de la France. Pour la luzerne, c'est surtout dans la moitié nord de la France qu'il est important de choisir des variétés résistantes à la verticilliose.

Certaines variétés inscrites au catalogue européen qui n'ont pas été sélectionnées en France, sont très sensibles à certaines maladies se développant sous notre climat. Toutes les variétés inscrites au Catalogue français présentent une bonne résistance aux principales maladies qui sévissent dans notre pays. Les variétés tétraploïdes sont souvent plus résistantes (voir le visuel sur la ploîdie).