Vers de nouvelles solutions à des problémes anciens

- Le probléme posé par certains cancers du sein

Dans 25 à 30 % des cancers du sein, la prolifération des cellules est liée au dysfonctionnement du gène erb2.

Ce gène produit normalement une protéine membranaire (récepteur membranaire erb2) responsable de la fixation sur la cellule d'un facteur de croissance cellulaire (EGF = Epithelium Growth Factor).

Le dysfonctionnement du gène erb2 entraîne une surproduction du récepteur membranaire, ce qui rend les cellules très sensibles au facteur de croissance EGF. Il s'en suit une augmentation du rythme des divisions cellulaires, source de la prolifération cancéreuse.

L'une des solutions apportée à ce probléme est de bloquer les récepteurs de façon à empêcher la fixation du facteur de croissance EGF de maniére à limiter la multiplication cellulaire.


- Le probléme des métastases

En plus de leur capacité à proliférer, les cellules cancéreuses ont la propriété de migrer dans l'organisme tout en continuant à se multiplier. Ces cellules anormales vont, peu à peu, créer des foyers cancéreux : ce sont les métastases.

Ces métastases sont difficiles à localiser et à éradiquer par les méthodes thérapeutiques traditionnelles (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie).

Il est donc nécessaire de trouver le moyen de localiser les métastases avec précision et de les détruire ou de les inactiver.


- Un cas particulier : les anticorps monoclonaux

Les anticorps (Ac) sont des molécules fabriquées par le systéme immunitaire, capables de "reconnaître" et de se fixer sur une structure chimique complémentaire de la leur, appelée antigéne (Ag).

Il est possible de construire des Ac monoclonaux spécifiques du récepteur erb, c'est-à-dire se fixant sur erb à la place du facteur de croissance EGF.

Par ailleurs, les Ac monoclonaux sont des molécules circulantes capables de reconnaître les cellules porteuses du récepteur erb où qu'elles soient.

Ces Ac, d'une part participent aux réactions immunitaires d'élimination des antigénes et, d'autre part peuvent être couplés à une substance toxique. Ce sont, alors, de véritables médicaments à "tête chercheuse".

De quelle maniére les anticorps pourraient-ils empêcher
la cancérisation ?

Quel est l'avantage des anticorps monoclonaux par rapport aux médicaments traditionnels ?

Les anticorps monoclonaux, des molécules ciblées

- Les anticorps (Ac), des molécules à liens multiples

Les Ac ont trois extrémités.

Deux d'entre elles terminent les fragments Fab (Fragment antibody binding), elles sont toutes semblables et sont complémentaires de la forme moléculaire de l'antigéne (Ag). Elles sont appelées extrémités variables car elles sont différentes d'un Ac à l'autre : pour chaque Ag, il existe un Ac avec des extrémités de Fab adaptées.

La troisiéme extrémité appartient au fragment constant et, c'est la même pour tous les Ac d'une même espèce. Cette extrémité est capable de se fixer sur des récepteurs membranaires particuliers des cellules du système immunitaire de l'espèce.

- La liaison anticorps (Ac) - antigène (Ag)

Les fragments Fab reconnaissent une protéine et se fixent à elle créant un immun complexe.

Structure schématique d'un immun complexe

Quelle est la propriété remarquable des Ac ?

- Les anticorps, médiateurs de réactions immunitaires

En se fixant par l'extrémité de leur fragment constant sur des cellules effectrices du système immunitaire, les Ac permettent la destruction de l'Ag.

Rôle des anticorps dans la phase effectrice de la réaction immunitaire

Justifier le rôle de médiateur des anticorps dans
la réaction immunitaire.

La production d'anticorps monoclonaux

- Les anticorps monoclonaux de rongeurs

En 1975, Kohler et Milstein inventent une technique qui permet d'obtenir, en quantité, des anticorps monoclonaux, c'est-à-dire des Ac dont les extrémités variables sont capables de reconnaître un seul motif moléculaire antigénique.

L'antigène d'intérêt est injecté dans un rongeur. Celui-ci s'immunise, c'est-à-dire qu'il fabrique des lymphocytes B produisant des anticorps dirigés contre l'Ag injecté.

Les lymphocytes B producteurs d'Ac sont prélevés et fusionnés avec des cellules cancéreuses pour former des hybridomes. Ces cellules mixtes possédent la propriété de se multiplier et de sécréter les Ac recherchés. Il est ainsi possible d'obtenir une grande quantité d'Ac dirigés contre un même Ag comme le montre le schéma ci-aprés.

Production d'anticorps monoclonaux

Quel est l'intérêt des hybridomes ?

Qu'est-ce qu'un anticorps monoclonal ?

- Le perfectionnement des anticorps monoclonaux

Les Ac monoclonaux provenant des rongeurs, s'ils sont dirigés contre un Ag particulier, possédent les caractéristiques de leur espèce d'origine (souris, rat, lapin).

Du fait de leur origine, l'utilisation de ces molécules chez l'homme provoque une réaction immunitaire qui va les éliminer rapidement. De plus, ils se fixeront difficilement sur les membranes des cellules effectrices du système immunitaire humain par leur extrémité constante.

Différentes techniques tendent à améliorer les Ac monoclonaux pour éviter ces inconvénients :

- Les Ac monoclonaux humanisés : en fabriquant des souris transgéniques contenant une partie des gènes humains à l'origine des Ac, il est possible de produire des Ac monoclonaux humanisés qui sont mieux tolérés dans l'organisme humain ;

- Les Ac monoclonaux humains : la transformation génétique des souris est plus importante (et donc plus difficile) de manière à ce que les Ac soient totalement humains.

Schéma des types d'Ac monoclonaux

Quelles évolutions ont subi les techniques de fabrication des anticorps monoclonaux ?

Applications et perspectives

- Un besoin croissant de médicaments

- Aide au diagnostic

Du fait de leur capacité à reconnaître spécifiquement un motif moléculaire particulier, les Ac monoclonaux sont des acteurs privilégiés dans la détection des molécules.

Ils sont utilisés dans de nombreux tests de dépistage comme par exemple les tests de type ELISA et ce, aussi bien dans le domaine médical que dans le domaine agroalimentaire.


- Les anticorps catalytiques

Certains anticorps ont la double propriété de reconnaître un Ag et de catalyser une réaction chimique. On connaît actuellement une centaine de ces Ac catalytiques ou abzymes dont certains sont déjà commercialisés dans l'industrie de la chimie fine.


- Produire des Ac en grande quantité

Les besoins en Ac monoclonaux de toutes sortes sont de plus en plus grands. Malgré les progrés quantitatifs apportés par la technique des hybridomes, la production reste limitée.

Actuellement une dose d'Ac monoclonaux de 50 mg/mL coûte 75 Euros contre 10 Euros pour un traitement conventionnel.

L'une des voies de recherche explorée pour abaisser le coût de production est la fabrication de plantes transgéniques productrices d'Ac monoclonaux ou "plantibodies".