Les faits

La mucoviscidose, avec une fréquence à la naissance de 1/2500, est la maladie héréditaire la plus fréquente en Europe.

Les manifestations les plus graves correspondent à des problèmes respiratoires et digestifs.

Les organes touchés

Ces troubles ont pour origine la sécrétion d'un mucus trop épais, qui bouche progressivement les canaux présents dans les organes (bronches, canaux biliaires, canaux pancréatiques ...).

Normalement l'intérieur des bronches est tapissé par un mucus fluide facilement expulsé au niveau de la gorge. En cas de mucoviscidose, le mucus épais est difficile à expulser, ce qui entraîne une obstruction des bronches et une insuffisance respiratoire. De fréquentes infections respiratoires détruisent progressivement le tissu pulmonaire.

L'obstruction des canaux biliaires et pancréatiques empêche le déversement dans l'intestin d'enzymes indispensables à la digestion.

Aujourd'hui la mucoviscidose reste une maladie que l'on ne sait pas guérir. Seuls des traitements précoces et adaptés permettent de ralentir son évolution.

Des soins quotidiens

Les soins visent à diminuer les troubles respiratoires responsables de la gravité de la maladie. Ils reposent sur la kinésithérapie et le traitement anti-infectieux par des antibiotiques.

Les sécrétions sont liquéfiées par des aérosols, et une kinésithérapie respiratoire quotidienne permet d'évacuer les sécrétions par la toux.

Les troubles de la digestion sont aussi diminués par la prise d'extraits pancréatiques hautement concentrés en lipase, enzyme indispensable à la digestion des lipides.

Grâce à ces soins réguliers, la médiane de survie est actuellement supérieure à 30 ans. On peut aussi pratiquer la greffe cœur-poumons, mais il s'agit d'un traitement lourd.

Quel est le rôle des animaux et des plantes dans la recherche et l'obtention de nouveaux médicaments pour soigner les jeunes atteints de mucoviscidose ?

De nouveaux acteurs thérapeutiques

- des brebis "usines à médicament"

Des brebis transgéniques peuvent produire dans leur lait une enzyme nécessaire pour soigner certaines maladies : la protéine AAT (Alpha 1 antitrypsine).

Le gène de la protéine AAT a été introduit dans les cellules des embryons.

Une brebis donne environ 300 litres de lait par an, avec de 1 à 30 grammes de molécule par litre. Ainsi une seule brebis peut fabriquer autant de protéine AAT qu'un fermenteur cellulaire.

Cependant seuls 1 à 2 % des embryons manipulés portent le géne désiré, et il faut deux ans pour constituer une lignée de brebis assurant les volumes nécessaires à des essais cliniques.

- des plantes "usines à médicament"

La lipase gastrique est également indispensable aux malades, elle est traditionnellement extraite du chien. Le gène de cette lipase a été transféré à des plants de tabac (plante de test), puis de colza et de maïs plus adaptés à la production de molécules à rôle pharmaceutique. Ainsi les chercheurs sont parvenus à obtenir cette molécule à partir de ces plantes transgéniques.

La lipase gastrique issue du tabac représente de 0,5 à 1 % de la matière sèche des feuilles, soit une récolte de 1 kg par hectare, ce qui permettrait de soigner, à bas prix, plusieurs dizaines de malades par an.

Les plantes transgéniques offrent un avantage important : il n'y a pas de maladie transmissible entre une plante et l'homme.

Un espoir : la thérapie génique

C'est la troisième possibilité d'intervention des biotechnologies dans le domaine de la santé. Il s'agit de réparer ou remplacer les gènes déficients. On n'a pas encore réalisé de réparation de gène in vivo (ce qui serait probablement la meilleure solution). Par contre les premiéres applications de remplacement de génes déficients apparaissent, et pas seulement dans la mucoviscidose, mais aussi dans le cas de déficits importants de l'immunité.

L'origine de la mucoviscidose a été identifiée au niveau moléculaire : elle est liée à une mutation ayant modifié la conformation d'une protéine membranaire.

Les découvertes et leurs applications se succédent :

- 1989 : identification du gène CF (cystic fibrosis) qui code la protéine CFTR (1480 acides aminés)
- 1989 : identification d'une mutation qui entraîne un défaut dans la protéine CFTR
- 1993 : premiers essais de thérapie génique aux USA
- 1994 : premier essai en France
- 1999 : plus de 800 mutations du gène CF sont connues

Mutation la plus fréquente du gène CF

La thérapie consiste à apporter l'allèle normal aux cellules des bronches. Pour cela, il faut un "moyen de transport" appelé vecteur, généralement un adénovirus (virus à ADN), dont la virulence a été désactivée.

Les premiers essais cliniques français (1994) ont montré que cette thérapie génique est réalisable et sans danger. L'essai portait sur six patients ayant une atteinte pulmonaire modérée, qui ont reçu une dose unique d'adénovirus porteurs de l'allèle CF normal. Le virus choisi, responsable de rhumes, est rendu inoffensif par élimination d'une partie de son génome.

Principe de la thérapie génique

Actuellement les résultats portant sur 26 essais cliniques restent encore modestes, en effet l'effet thérapeutique est limité et non durable. Le gène est intégré dans seulement 3 à 5 % des cellules, et on observe la protéine CFTR normale dans certaines cellules pendant environ 14 jours.

L'administration doit être régulièrement répétée car l'épithélium bronchique se renouvelle assez rapidement. Ainsi les cellules corrigées meurent et de nouvelles administrations sont nécessaires pour corriger les nouvelles cellules.

Ainsi, pour le moment la thérapie génique n'est pas le "remède miracle", mais, dans les années à venir, elle trouvera sûrement une place dans le traitement des patients.

Expliquez en quoi consiste la thérapie génique ?